「醫師，我本身不是難受孕的體質，但已經兩次都七八週就沒心跳了，我該怎麼辦…?」
在門診，一陣子就會遇到類似這樣的個案
光是聽個案提及，就可以感受到夫妻倆心情上的緊繃
畢竟剛聽到心跳聲的喜悅，一兩週後的期待落空，都會讓後續的懷孕過程都會戰戰兢兢
反覆性流產的定義
在過去的定義，是連續三次以上的流產，才會稱做反覆性流產，也就是習慣性流產
現在美國生殖醫學會(ASRM)、歐洲生殖醫學會(ESHRE)、世界衛生組織(WHO)
都有共識將次數定為「懷孕24週以前」，「兩次以上」的流產，就符合反覆性流產的定義
發生率不高，大概1-2%
其中，子宮外孕，或是葡萄胎（Molar pregnancy）不包含在其中
反覆植入失敗則是另一個議題，之後再跟大家分享
反覆性流產的可能原因與發生率
| 原因 | 發生率 |
| 胚胎染色體異常 | 29% |
| 夫妻染色體異常 | 2-8% |
| 子宮結構異常 (先天：子宮中膈最常見；後天：肌瘤、子宮腔沾黏) | 10-15% |
| 母體年齡 | 9-75% |
| 內分泌因素 (甲狀腺、泌乳素異常、糖尿病) | 17-20% |
| 免疫因素 (如抗磷脂質症候群) | 20% |
| 血栓因素 (如抗磷脂質症候群、遺傳性血栓形成體質) | 5-15% |
| 感染 (如慢性子宮內膜炎、陰道炎) | 0.5-5% |
| 不明原因 | 75% |
反覆性流產的危險因子與生活習慣
1. 女性年紀
– 高齡一直都是最主要的原因，35歲以上染色體異常的比例開始顯著增加，不管是不孕症、胎兒異常比例、產科併發症等等，高齡就是無法避免會提高這些風險。
2. 男性年紀
– 男性超過45歲，會增加第一孕期流產的風險，但目前沒有反覆性流產與男性年齡的相關研究。
3. 懷孕時的壓力
4. 職業及環境因素
-會接觸到重金屬、農藥、殺蟲劑的環境或營養素缺乏者
5. 慢性子宮內膜炎(Chronic endometritis)
-在反覆性流產族群中，可能7-58%的人有慢性子宮內膜炎，婦產科醫師可以用子宮腔鏡檢查並採檢，後續病理科醫師將標本用CD138免疫染色，即可確認診斷。若有此狀況，用抗生素治療即可。
6. 陰道菌叢失調
– 陰道菌叢失調為陰道內乳酸桿菌變少，其他細菌種類變多，可能與反覆性流產有關。但目前仍無可預測陰道菌叢失調跟反覆性流產的研究出現。
7. 內膜的老化
– 內膜老化可能會造成uNK cell 活性較低，與較高的流產率有關。但目前無相關針對老化蛻膜細胞的血液檢查出現。
有沒有哪些生活習慣可能會增加流產率?
1. 抽菸
– 抽菸對懷孕影響巨大，可能會造成子宮外孕、死產、前置胎盤、早產、嬰兒出生低體重、先天異常。雖然與反覆性流產並沒有絕對正相關，但仍會影響懷孕的結果，所以戒菸是必須的。酒精和咖啡因，反而對反覆性流產就無關連。
2. 不健康的體重
– 肥胖的女性(WHO訂定BMI >30 kg/m2)，與流產有高度相關性，為早期流產第二強相關的危險因子(第一為高齡)
– 過瘦(BMI<18.5)也被發現與早期流產有相關性，但與反覆性流產關聯性不高
3.過量咖啡因攝取
– 過量的咖啡因攝取，可能與懷孕後期的流產有關係
– 中等程度（150-300mg/day, 1–2 杯美式咖啡 或 2–3 杯拿鐵）和重度(>300mg/day, ≥3 杯美式咖啡 或 ≥4 杯拿鐵)的咖啡因攝取，皆會增加流產風險，且含量越多，流產風險越高
4. 飲酒
– 懷孕過程本應避免飲酒，應可能造成胎兒相關疾病(fetal alcohol spectrum disorders)。但酒精是否會造成流產，目前說法不一，有小型研究認為，酒精攝取越多，流產機率越高。且男性飲酒過量也可能會影響精蟲品質，和容易造成流產。
5. 接觸高劑量輻射
– 高劑量輻射可能會造成胎兒發展異常、智力障礙、甚至胎兒死亡。但多數的放射線檢查(如X光)，輻射劑量很低，不用過於焦慮。
流產後，需要做基因檢測嗎？
胎兒組織基因檢測
– 統計上，單次偶發性的流產中，染色體異常的比例佔45%。所以通常不會第一次流產就建議送檢，除非夫妻想要知道早期流產是否為胎兒染色體異常導致（解釋用）。
夫妻雙方基因檢測
– 夫妻染色體異常佔反覆性流產的比例，約為1.9-3.5%，真的不高。
– 建議要做的對象，包含先前曾生育有先天性異常的孩子、家族中有不平衡染色體異常的後代，或在流產的妊娠組織中檢測到染色體易位。不然進行基因檢測的效益有限，因為發現染色體異常的機率非常低。若真的有平衡轉位的情況，可以選擇用試管嬰兒的方式進行胚胎切片(PGT-SR)，來篩選染色體結構正常的胚胎再進行植入。
– 補充：後續流產風險，已被證實與父母染色體異常的類型： Reciprocal translocations 相互易位 (54%) and inversions 倒位 (49%)、Robertsonian translocations 羅伯森氏易位 (34%)
何時需要做到血栓傾向檢測(Thrombophilia screening)?
– 有分成先天及後天
-「先天」包含遺傳性血栓傾向、第五凝血因子突變、凝血酶原突變、Protein C, Protein S and Antithrombin 缺乏等，當有以上問題，就有可能造成血液呈現高凝狀態，提高血栓風險。目前是有血栓相關的研究顯示跟反覆性流產可能有關，但證據等級薄弱，所以除非合併 VTE 個人或家族史，其餘並不建議常規檢測。其中蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶會懷孕時濃度會下降，建議流產後至少 6 週再進行遺傳性血栓傾向篩檢，以確保結果解讀準確。
– 「後天」性血栓傾向主要指抗磷脂抗體症候群（Antiphospholipid Syndrome, APS），抗磷脂抗體症候群是目前唯一與反覆性流產有強烈證據關聯的血栓傾向。診斷需要同時具備：抗磷脂抗體持續陽性（至少間隔 12 週檢測兩次）及臨床事件：靜脈或動脈血栓，和/或妊娠相關併發症。在過去，會建議連續三次以上流產再進行檢測，但現行建議有兩次以上流產史且不論是否連續，都可進行APS檢測。若檢測陽性者，建議進行低劑量阿斯匹靈 + 低分子量肝素（LMWH） 治療，以改善妊娠預後。
*抗磷脂抗體：Lupus anticoagulant (LA)、Anticardiolipin antibodies (ACA, IgG 和 IgM)、β2 glycoprotein I antibodies (aβ2GPI, IgG 和 IgM)
*臨床事件： 在排除母體解剖、內分泌及父母染色體異常後，於妊娠 10 週前發生三次或以上不明原因的連續自然流產。
我需要檢測自體免疫項目嗎?
– 自體免疫問題真的博大精深，目前對於反覆性流產相關的文章，證據等級都不是很高或是沒有找到相關性。你們可能會查到的包含人類白血球抗原 (HLA, Human Leukocyte Antigen)、細胞激素(Cytokines)、自然殺手細胞（Natural Killer Cells, NK Cells）、抗 HLA 抗體（anti-HLA antibodies）等。針對細胞激素，TNF-α是其中一個全身發炎的指標，較高的TNF-α濃度或較高TNF-α/IL-10比值，可能會增加反覆性流產的風險，但大多數研究都未能證實相關細胞激素與反覆性流產之間有顯著關聯。
– 所以對反覆性流產的病人，不建議常規檢測以上項目。
– 另外要提的是抗核抗體（Antinuclear Antibodies, ANA），ANA是針對細胞核內各種成分所產生的抗體，常見於自體免疫疾病患者，例如系統性紅斑性狼瘡（SLE）、乾燥症、硬皮症，有研究發現使用免疫螢光法檢測時，ANA 的存在與反覆性流產之間具有顯著關聯，但用其他檢測方式(ELISA 技術)得出的結果不一致，所以針對抗核抗體（ANA），檢測可作為解釋病因之用途來考慮進行，但目前無針對有ANA存在的治療方式。
代謝與內分泌因子（Metabolic and endocrinologic factors）包含哪些，醫師會幫我檢測嗎？
– 歸類在代謝與內分泌因子的項目很多，包含甲狀腺素、泌乳激素、多囊性卵巢症候群等。
甲狀腺功能（Thyroid dysfunction）
– 甲狀腺素對對胎兒的正常發育至關重要，尤其在孕早期胎兒尚未具備自我分泌甲狀腺激素的能力時，完全依賴母體的甲狀腺功能，且與卵泡生成、精子生成、受精胚胎發育皆有關係。
– 甲狀腺自體抗體，包含TGAb(anti-thyroglobulin)、TPOAb(thyroid peroxidase autoantibodies)以及 TSHr-Ab(anti-TSH receptor autoantibodies)
– 其中TPOAb 是目前研究最多、也被認為與 RPL 最相關的甲狀腺抗體，在育齡女性，TPOAb 的盛行率約為 8–14%，多數有此抗體的女性，在檢查時仍為甲狀腺功能正常（euthyroid）的狀態。就算如此，甲狀腺功能正常但有TPOAb的RPL女性，流產風險仍顯著增加，所以建議對 RPL 女性進行甲狀腺功能(TSH)與 TPOAb 常規檢測。
多囊性卵巢症候群（PCOS）
– 與多種妊娠併發症有關，包括妊娠糖尿病、子癲前症、懷孕相關高血壓，及可能與流產有關，雖然與流產之間的關聯尚不明確，但可能可與肥胖、高胰島素血症、黃體生成素（LH）過度分泌、高雄激素血症，以及血栓傾向來解釋。
– 另外，胰島素阻抗（HOMA-IR）是指胰島素促進組織細胞吸收及利用葡萄糖的效率下降，雖然反覆性流產的女性中，胰島素阻抗與葡萄糖耐受異常的盛行率較高，但目前尚不清楚胰島素阻抗導致流產的具體機制，也尚未發現任何關於胰島素阻抗對後續懷孕預後具有預測力的研究。所以目前不建議對反覆性流產女性進行 PCOS、空腹胰島素及空腹血糖的評估，來達到改善下一次懷孕的預後。
高泌乳激素血症（Hyperprolactinemia）
– 泌乳激素可能在維持黃體功能與黃體素分泌中扮演重要角色，但其確切機制仍不清楚。泌乳激素濃度常用於排卵功能異常的評估。目前資料顯示，高泌乳激素血症在反覆性流產女性中並不普遍，但泌乳激素濃度的高低可能與後續妊娠結果有一定關聯。指引建議若無月經不規則的情況，其實不建議對反覆性流產女性進行泌乳激素檢測。
黃體期功能不足（Luteal Phase Insufficiency）
– 黃體期功能不足是指黃體素（Progesterone）暴露不足，導致子宮內膜分泌期轉變不完全，無法維持正常的內膜環境以利胚胎著床與生長，成因可能與多種內分泌疾病有關，包括：壓力（Stress）、多囊性卵巢症候群（PCOS）、泌乳激素異常（Prolactin disorders），目前針對診斷標準還未達成共識，使得臨床上作業困難，且目前證據不足以支持黃體期功能不足為反覆性流產明確病因或預測因子。
雄性素（Androgens）
– 雄性素濃度升高可能會造成黃體期中子宮內膜發育遲滯，被認為是RPL或是流產的可能原因之一，但不同研究對於睪固酮濃度(Testosterone)與反覆性流產的關聯性結果不一致，未能得到一致證據支持。但如果是算自由雄激素指數（Free Androgen Index, FAI），升高可能與較差的妊娠預後相關。
** 自由雄激素指數（Free Androgen Index, FAI），定義為睪固酮 × 100 / 性荷爾蒙結合球蛋白（SHBG）
維生素 D（Vitamin D）
– 維生素 D 缺乏已被廣泛研究與妊娠併發症具關聯性(妊娠糖尿病、胎兒生長受限、子癲前症)，但目前對於反覆性流產研究相對較少，且關於維生素 D 缺乏與流產風險之間的關聯，研究結果並不一致。
– 有研究發現，維生素 D 濃度下降與以下現象有顯著關聯，包含抗磷脂抗體（aPL）、抗核抗體（ANA）、抗單股 DNA 抗體（anti-ssDNA）、抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）出現率上升、周邊血液 CD19⁺ B 細胞與 CD56⁺ NK 細胞比例升高、NK 細胞的細胞毒性增加等，所以不論是否為反覆性流產的女性，現今在孕婦中普遍都會建議補充維生素 D。
黃體生成素（Luteinizing Hormone, LH）
– 早期的研究認為在濾泡早期至中期出現血清 LH 濃度升高（≥10 IU/L）的情況，無論是否合併多囊性卵巢症候群（PCOS），與自然受孕與人工生殖技術（ART）後流產風險增加有關，但後續較大型或設計更嚴謹的研究未能一致證實。不建議在反覆性流產婦女中常規進行 LH（黃體生成素）檢測。
高同半胱胺酸血症（Hyperhomocysteinemia）
– 血漿中同半胱胺酸（Hcy）濃度升高，被認為是靜脈血栓栓塞及多種懷孕不良預後（如神經管缺陷、子癲前症與胎盤早期剝離）的風險因子。
– 血漿同半胱胺酸的濃度受多種因素影響，包括維生素 B6、B12 與葉酸的血中濃度、MTHFR 基因突變、年齡增加，以及甲狀腺功能低下等等。
– 一項病例對照研究的統合分析顯示，反覆性流產與空腹血漿同半胱胺酸濃度升高有顯著關聯；不過，也有多個研究結果未觀察到顯著差異。父方也可能受同半胱胺酸濃度影響，導致精子 DNA 損傷，影響生殖潛能。
– 治療方式為高劑量葉酸合併維生素 B6 使用，但僅能降低同半胱胺酸濃度，並無改善反覆性流產的。
子宮結構也需要檢查，有哪些檢查方式呢？
先天性子宮畸形（Congenital Uterine Malformations）
包括子宮中膈（septate uterus）、雙角子宮伴正常子宮頸（bicorporeal uterus with normal cervix／AFS bicornuate uterus）、雙角子宮伴雙子宮頸（bicorporeal uterus with double cervix／AFS didelphic uterus）、半子宮（hemi-uterus／AFS unicornuate uterus）等，這些與反覆性流產之間的關聯已很明確。
其中，子宮中膈是最與反覆性流產關聯最明確的類型，因其血流不足及內膜環境不良，常導致早期流產，這部分可透過子宮鏡手術切除中膈改善。無論是原發性或繼發性的反覆性流產，均應考慮進行子宮結構的影像學檢查，3D 超音波與生理食鹽水灌注超音波檢查(SHG)為首選；MRI用於疑難病例；HSG 與 2D 超音波不應作為唯一檢查工具。
後天性子宮異常 (Acquired Uterine Malformations)
包括黏膜下肌瘤、子宮內膜息肉、子宮腔沾黏，但其與反覆性流產的臨床相關性仍不明確。
慢性子宮內膜炎（Chronic Endometritis, CE），研究顯示在不孕症族群中更常見，也可能是反覆性流產的潛在原因之一。另外，子宮腺肌症（Adenomyosis），可能會獨立增加妊娠喪失風險，即使胚胎染色體正常亦然。
所有有反覆性流產病史的女性都應接受子宮解剖結構的評估。
– 評估子宮的首選技術是經陰道3D超音波（Transvaginal 3D Ultrasound），因具有高敏感度與高特異性，能夠區分子宮中膈（septate uterus） 與雙子宮體但子宮頸正常的子宮（bicorporeal uterus）。
– 子宮輸卵管超音波攝影（Sonohysterography, SHG）在診斷子宮畸形上比傳統子宮輸卵管攝影（HSG）更準確。可作為評估子宮形態的替代方案，特別是當 3D 超音波不可用，或需要同時檢查輸卵管通暢性時。- – 如果診斷出 Müllerian 子宮畸形，應考慮進一步的檢查，包括腎臟與泌尿道系統的評估，因為這些畸形常與腎臟異常相關。
– 核磁共振 (MRI) 不建議作為評估 RPL 女性子宮畸形的第一線檢查方式，但當 3D 超音波無法使用時，MRI 可作為替代選項。
– 所有 RPL 女性可以進行 2D 超音波檢查以排除子宮腺肌症（adenomyosis）。
| 病變類型 | 初步檢查 | 黃金標準 / 確診方式 | 檢查特性 |
| 子宮沾黏 | 2D US（低敏感度） | 子宮腔鏡 | 侵入性，可直接治療 |
| 黏膜下肌瘤、息肉 | 2D/3D US、HSG、SHG | 子宮腔鏡 | 多種影像可偵測，鏡檢最準 |
| 子宮腺肌症 | 超音波、核磁共振 | 兩者皆可 | MRI 對外輪廓更清楚 |
| 慢性子宮內膜炎 | 子宮腔鏡 | CD138染色 | 病理診斷最可靠 |
男性因素與反覆性流產的關係？
反覆性流產長期以來一直被視為只與女性因素有關的問題，然而，已知的女性因素(遺傳、內分泌、解剖結構異常，以及自體免疫疾病等)加總起來僅能解釋約50–60%的反覆性流產病例，仍有約40–50%的病例原因不明。而在這部分未解釋的案例中，可能的男性因素並未被充分探討或納入考量。
所以精蟲的品質真的會造成反覆性流產嗎?
– 統計顯示，高齡父親的流產風險顯著增加；也有大型研究發現，若在 單一精蟲顯微注射（ICSI）時選用經由透明質酸黏附（HA adherence）方式挑選出 DNA 損傷較低的精子（即 PICSI，physiological ICSI），其臨床懷孕後發生流產的比例顯著低於標準 ICSI 組。
– 也有系統性回顧與統合分析指出，反覆性流產男性的精子活力、正常形態比例與總前進運動率均顯著下降，而DNA 損傷的精子比例顯著上升。
– 所以，在反覆性流產的夫婦中，建議應評估男性伴侶的生活型態因素，包括：父親年齡、吸菸、飲酒、運動型態以及體重等，並予以改善。
– 評估精子 DNA 片段化指數（sperm DNA fragmentation, SDF）亦可作為診斷性檢查項目。
為何詢問病史與家族史資，對於評估反覆性流產的預後很重要？
目前針對原因不明的反覆性流產夫婦，尚無任何干預措施能被明確證實可提高活產機會。因此，研究者嘗試根據各項已知的預後相關因子，建立預測工具（prognostic models），來協助臨床預測未來懷孕結果。
雖然這些模型本身並非「治療介入」，但可給正在經歷反覆性流產的夫婦說明後續懷孕的難易度（無論是下一次懷孕或長期結果）。這不僅有助於患者了解自身的成功機率，亦能讓夫婦在充分知情的情況下，作出是否再次嘗試懷孕的決定。
影響預後的因素有哪些？
1. 生育史（Reproductive history）：過去流產次數越多，未來活產的機率越低。
2. 流產次數與懷孕結局的關聯：既往流產次數是影響達成活產所需時間（time to live birth）及累積活產率（cumulative live birth incidence）的重要決定因子
3. 流產型態的影響：「有胚胎 vs 無胚胎」之間無顯著差異，暗示「流產型態」對於活產機率的重要性可能低於流產次數
4. 次發性反覆性流產（Secondary unexplained RPL）：在曾有成功生產經驗的女性中，僅有生產後發生的連續性流產（consecutive losses after birth）會影響之後懷孕的預後，生產前發生的流產次數則對下一次懷孕預後無顯著影響。