對於因遺傳／染色體因素造成的反覆性流產夫婦，哪些治療可以提高活產率？
植入前遺傳檢測（PGT）在「原因不明 RPL」中的應用：
– PGT-A 可減少初期驗到懷孕的流產(生化流產)，提高每次胚胎植入的活產率，但如果以每位患者來算，活產率則無顯著差異。甚至有一篇系統性回顧，比較有做PGT-A和自然等待兩組，將所有治療週期一起看，活產率及流產率均無差異，且達到懷孕時間有做PGT-A這組反而更久(6.5個月 vs 自然等待 3.0 個月)。所以，PGT-A並不是提高活產率的成本效益策略。
植入前遺傳檢測（PGT-M / PGT-SR）於「有遺傳背景的反覆性流產」：
– PGT-M（單基因疾病檢測）與 PGT-SR（染色體結構異常檢測）是已建立的替代方案，可避免侵入性產前診斷（抽羊水）或後續因胎兒有疾病而選擇性終止妊娠。
– 適用於：高風險遺傳疾病的夫婦，染色體結構異常（如平衡易位）之反覆性流產的族群，但PGT-A/PGT-SR 並沒有明確證據能提高反覆性流產夫婦的活產率。
建議所有具有胎兒或父母染色體核型檢查結果異常的夫妻，皆應接受遺傳諮詢且應被告知可行的治療選項，及其選項的優缺點，以協助進行知情決策。
若診斷有血栓傾向，有哪些治療方式？
– 在某些有血栓傾向（thrombophilia）的女性中，會依循臨床指引開立抗凝劑治療，以預防靜脈栓塞。
– 在同時具有血栓傾向與反覆性流產的女性中，治療的目的為預防胎盤血栓形成（使用抗血栓藥物，如阿斯匹靈與抗凝劑），及抑制免疫系統（免疫相關治療），來藉此提高成功懷孕的機會。
– 已研究的反覆性流產抗血栓藥物包括阿斯匹靈（aspirin）及肝素（heparin，包括未分劑量肝素 UFH 或低分子量肝素 LMWH）。
若反覆性流產合併有血栓傾向（thrombophilia），現行有哪些治療方式有被討論？
具「遺傳性血栓傾向」女性的反覆性流產治療
▶ 抗凝劑（Anticoagulants）： 一項系統性回顧顯示，不管為十週前反覆早期流產，又或是大於十週的流產，低分子量肝素（LMWH）皆無法降低流產或提高活產率。
▶ 類固醇（Steroids）：在遺傳性血栓傾向合併反覆性流產的情況下，沒有研究支持使用類固醇。
▶ 靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin, IVIg）：同樣沒有研究支持 IVIg 在遺傳性血栓傾向合併反覆性流產的治療。
▶ 葉酸與維他命補充（Folic acid and vitamins）：葉酸＋B6＋B12，可降低同半胱胺酸濃度，可能改善代謝指標，但是否增加活產率目前證據不足。可用於 MTHFR 或 hyperhomocysteinemia，但非標準反覆性流產的治療。
所以，對於具有遺傳性血栓傾向並有反覆性流產病史的女性，除非是在研究情境中，或已有預防靜脈血栓栓塞（VTE）的適應症，否則不建議使用抗血栓預防性治療。
反覆性流產且合併抗磷脂症候群（APS）的女性，有哪些被討論的治療選項？
▶ 抗凝劑治療（Anticoagulants）：一篇最新的 Cochrane 系統性回顧，研究顯示肝素（UFH 或 LMWH）合併阿斯匹靈與單用阿斯匹靈相比，可提高活產率及降低流產率。
另外，在靜脈血栓栓塞預防方面，建議 LMWH 優於 UFH，因為 LMWH 較少造成骨質疏鬆與肝素誘發血小板減少症（HIT）。
▶ 類固醇（Steroids）：類固醇（prednisone）曾被用於APS合併反覆性流產的治療，但合併aspirin並不會降低流產率。而且，使用prednisone會明顯增加不良妊娠結果，例如早產率、入住新生兒加護病房率、子癲前症／高血壓、妊娠糖尿病、低出生體重。所以，Prednisone不建議用於APS合併反覆性流產的治療。
▶ 靜脈免疫球蛋白（IVIg）：基於三篇隨機試驗回顧的結論，IVIg不會降低APS合併反覆性流產的流產率。但若使用於反覆性流產合併紅斑性狼瘡患者，可能可增加活產率。
以上結論，對於符合抗磷脂症候群（APS）實驗室診斷標準，並具有三次或以上流產病史的女性，建議在未懷孕前開始每日服用低劑量阿斯匹靈（75–100 mg/天），並於驗孕陽性後開始預防劑量的肝素治療（UFH 或 LMWH）。 至於，對於具有兩次流產病史且符合 APS 診斷的女性，指導委員會（GDG）建議僅在臨床研究情境中提供抗凝治療。
對於懷疑具有免疫臨床問題的反覆性流產夫婦，哪些治療能提升活產率？
– 目前尚無任何免疫生物標記（immunological biomarkers）被確定可直接導致反覆性流產。
– 但某些自體抗體已有相對強的證據，不論該女性是否有反覆性流產病史，若有這些抗體存在也會降低未來的活產率，包括抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies）與甲狀腺自體抗體（antithyroid antibodies）。
– 其他較具爭議性的自體抗體，像是抗核抗體（ANA）。
– 目前對於自然殺手細胞（NK cells）異常與細胞激素（cytokines）異常（在血液或子宮內膜）的證據不足，因此，根據是否具有特定免疫標記來決定治療方案仍存在明顯疑慮。
– 所以，除了高濃度抗磷脂抗體（APS）之外，目前沒有任何免疫學生物標記可用來選擇特定反覆性流產夫婦接受特定治療方式。
對於合併代謝或荷爾蒙異常的反覆性流產夫婦，哪些治療可以提高活產率？
明顯甲狀腺低下（Overt hypothyroidism）
– 懷孕期間的甲狀腺低下與不良妊娠結局有關，包括早產風險增加、低出生體重、流產，另外也會對胎兒神經認知發展造成不良影響。
– 治療的目的是避免孕期母體處於甲狀腺低下狀態，建議將TSH值控制在：第一期 TSH < 2.5 mU/L，第二期 TSH < 3.0 mU/L，第三期：TSH < 3.5 mU/L。
次臨床甲狀腺低下（Subclinical hypothyroidism, SCH）
– 針對同時具有反覆性流產與SCH的女性，是否應使用 levothyroxine 仍存在爭議。
– 歐洲甲狀腺學會（ETA）建議，在受孕前或懷孕期間發生 SCH，應使用 levothyroxine 治療，可降低母胎不良事件及減少流產率。
– 美國甲狀腺學會（ATA）建議，對 SCH 合併 TPOAb（甲狀腺抗體）陽性者 及 對 TSH >10.0 mU/L，才建議需要治療；對 TSH >2.5 mU/L + TPOAb 陽性，則是可考慮治療；若 TPOAb 陰性、TSH 正常，為不建議治療。
– 但目前僅一項觀察性研究探討 SCH合併反覆性流產使用 levothyroxine，其結果顯示治療與否，活產率沒有統計學差異，且過度補充 levothyroxine 可能帶來胎兒神經發展不良風險（母體 free T4 過高與兒童IQ 較低及灰質與皮質體積較小有關），這一部分需要大型隨機試驗以進一步確認其效益與風險。
甲狀腺自體免疫（Thyroid autoimmunity）
– 在甲狀腺自體抗體陽性（TPOAb+）且甲狀腺功能正常的女性使用 levothyroxine，可能降低流產率，但此研究並非針對反覆性流產的女性。
結論：
– 在受孕前或懷孕早期出現「明顯甲狀腺低下」（overt hypothyroidism）之反覆性流產女性，應使用 levothyroxine 進行治療。
– 針對同時具有「次臨床甲狀腺低下（SCH）」與反覆性流產的女性，目前關於 levothyroxine 治療效果的證據相互矛盾。治療可能降低流產風險，但需在治療潛在效益與可能風險之間取得平衡。
– 若具有次臨床甲狀腺低下（SCH）與反覆性流產的女性再次懷孕，應在懷孕早期（7–9 週）檢查 TSH 值，若有甲狀腺低下，應使用 levothyroxine 治療。
– 若具有甲狀腺自體免疫（thyroid autoimmunity）與反覆性流產的女性再次懷孕，也應在懷孕早期（7–9 週孕齡）檢查 TSH 值，若有甲狀腺低下，應使用 levothyroxine 治療。
– 甲狀腺功能正常（euthyroid）但有甲狀腺抗體陽性的反覆性流產女性，不應使用左旋甲狀腺素治療。
黃體期不足（luteal phase insufficiency）
– 黃體素在懷孕建立與維持中是不可或缺的，因此黃體期不足（luteal phase insufficiency）被提出可能是反覆性流產的致病因素。
– 然而，由於目前缺乏足夠的證據支持評估方法或其臨床相關性，不建議常規進行黃體期不足的檢測。
– 至於是否需要常規補充黃體素，對於原因不明的反覆性流產女性，已有多項研究探討陰道或口服黃體素的效果，但研究結論差異極大。
– 依據目前的 PROMISE 隨機試驗指南制定小組建議，對於原因不明的反覆性流產女性，不應常規開立黃體素。
絨毛膜促性腺激素（hCG）
– 針對絨毛膜促性腺激素（hCG）治療反覆性流產的研究已被 Cochrane 回顧整理，表示 hCG 可能可降低反覆性流產的風險，但進一步進行敏感度分析，結果顯示統計上不再顯著。所以，目前證據不足，無法建議使用黃體素（progesterone）或 hCG 來提高具有反覆性流產與黃體期不足女性的活產率。
Metformin / 胰島素（Insulin）
– Metformin 是一種低風險且有效的口服降血糖藥物，主要用於第二型糖尿病治療，並被認為在妊娠糖尿病中安全且有效。
– 多項研究顯示，Metformin 能改善多囊性卵巢症候群（PCOS）或胰島素阻抗（insulin resistance） 女性的懷孕結果。在 PCOS 患者中，metformin 被發現可明顯降低流產率。基於上述結果，可推測 metformin 可能能提高具有 PCOS 與反覆性流產病史女性的活產率，然而，目前沒有研究直接針對「同時具有 反覆性流產 與 PCOS 女性」探討 metformin 的治療效果。
– 另外，有一篇關於 metformin 懷孕風險的 meta-analysis，結論為懷孕第一孕期使用 metformin 並不會增加胎兒先天異常的風險，所以此藥物算是滿安全的。
– 但目前證據不足，無法建議在懷孕期間使用 metformin 來預防具有反覆性流產與葡萄糖代謝異常女性的流產。
高泌乳素血症 (Hyperprolactinemia)
– 僅在反覆性流產女性出現臨床症狀（如少月經 oligoamenorrhea）和懷疑高泌乳素血症時，才建議進行泌乳素（prolactin）檢測。
– 對於需要藥物治療的高泌乳素血症患者，通常採用多巴胺受體促效劑（如 bromocriptine 或 cabergoline）。
– 研究中證實，即使是在反覆性流產女性中，bromocriptine 也能有效使血清泌乳素濃度正常化。有一小篇研究發現具有反覆性流產與高泌乳素血症的女性，若有用 bromocriptine（2.5–5.0 mg/天）治療，可能提高活產率。然而，現有證據仍不足以建議在反覆性流產合併高泌乳素血症女性中常規使用bromocriptine。
維生素 D
– 維生素D的缺乏已被廣泛研究與產科併發症相關，系統性回顧指出缺乏為妊娠糖尿病、胎兒小於孕期應有體重（SGA）及子癲前症的風險因子。
– 雖然維生素 D 缺乏在反覆性流產女性中相當常見，但仍不建議測量維生素D的血液濃度，作為診斷反覆性流產原因或提供治療策略的工具。
– 目前沒有研究評估，在反覆性流產的女性中補充維生素 D 是否能提高下一次懷孕的活產率。
– 有一項研究指出，在反覆性流產且缺乏維生素 D 的女性中補充維生素 D，可改善女性常見的細胞免疫反應異常。所以，在反覆性流產女性的孕前諮詢中，建議預防性補充維生素 D。
– 在安全性方面，多數專家一致認為，在懷孕或哺乳期間，每日補充維生素 D 不超過 4,000 IU 是安全的。
高同半胱胺酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）
– 目前關於同半胱胺酸（Hcy）濃度升高與反覆性流產之間的關聯性證據不一致，因此不建議常規測量 Hcy 濃度。
– 然而，仍有一些研究探討了反覆性流產合併 HHcy 女性的治療方法對 Hcy 降低與妊娠結果的影響，在原因不明反覆性流產女性，每日補充 0.5 mg 葉酸持續 2 個月，可顯著降低血漿 Hcy 濃度，且在同時具有 MTHFR 基因同型合子 T/T（C677T）突變的女性，下降幅度最大。
– 在具有反覆性流產合併HHcy，且 MTHFR C677T 同型合子突變的女性中，補充葉酸 15 mg/天且 3 個月後降至 5 mg 合併 維生素 B6 750 mg/天持續 3 個月，則可改善活產率。
– 於反覆性流產合併 HHcy 的女性中，LMWH（預防劑量：2500 IU 皮下注射每日一次）+ 阿斯匹靈（5 mg/天），自胎心跳出現起持續治療至妊娠 12 週，妊娠存活率較高。
– 綜觀以上，由於目前尚無一致證據支持 HHcy 與反覆性流產之間有明確關聯，不建議作為常規篩檢項目進行 Hcy 測量。但若在反覆性流產女性中發現 Hcy 升高，可透過葉酸（folic acid）與維生素 B6 補充降低 Hcy，並可能提高下一次懷孕的活產機會。
對於有子宮異常（uterine abnormalities）且反覆性流產的女性，哪些治療能增加活產率？
子宮中膈（Septate uterus）
– 子宮腔鏡子宮中膈切除術（hysteroscopic metroplasty / septostomy） 為首選。
– 子宮中膈手術後，流產風險明顯降低，但也有研究顯示活產率與懷孕率無顯著差異。
– 最新且最高等級證據顯示 (TRUST隨機試驗, 2021），子宮中膈切除與單純觀察相比，無法改善活產率或懷孕率。
– 手術可考慮用於有 反覆流產 合併 子宮中膈 的女性，尤其若已有多次流產者；若僅是不孕但沒有流產史，各國指南多建議保守。
其他子宮畸形
- 單角子宮（Hemi-uterus / unicornuate uterus）：不適合做重建手術 。
- 雙角子宮（Bicornuate uterus）：研究顯示無提升活產率，但可能降低早產與低出生體重 。
- 子宮雙子宮（Didelphic uterus / double cervix）：證據極少，活產率效果不確定。
- T 型子宮（T-shaped uterus）：統合分析顯示活產率提高至 56.9%，流產率降低至 21.5%。
後天性子宮腔病變（Acquired intrauterine malformations）
雖然後天性子宮腔病變與反覆性流產的關聯尚未明確，但在執行評估先天性子宮異常的盆腔超音波時，仍常在反覆性流產女性身上被發現。
內膜息肉（Endometrial polyps）
– 內膜息肉能在反覆性流產女性中發現，但目前沒有明確證據顯示息肉會導致流產。雖然沒有足夠證據顯示息肉切除術（polypectomy）在反覆性流產者有益，但在沒有找到其他原因的反覆性流產且息肉尺寸較大（>1 cm） 的女性，可考慮進行子宮鏡切除。但依據研究，小於 1 cm 的息肉中有 27% 會在 1 年內自行消失。
子宮肌瘤（Fibroids）
– 目前沒有研究評估在反覆性流產女性切除肌瘤是否能改善流產率。
黏膜下肌瘤（submucosal fibroids）：在部分不孕女性中，切除黏膜下肌瘤未必增加活產率或降低流產率。有研究顯示，在不孕或反覆性流產女性中，切除黏膜下肌瘤可能降低流產率。AAGL 指南亦指出，在部分選擇性患者中，切除黏膜下肌瘤可能降低自發性流產風險。
漿膜下肌瘤 / 子宮壁肌瘤（subserosal & intramural fibroids）：不被認為是反覆性流產的成因。不扭曲子宮腔的肌瘤，切除後不會改善活產或流產率。女性即使有不扭曲子宮腔的肌瘤，也能達到高活產率。
**目前證據不足以支持對反覆性流產女性進行子宮鏡切除黏膜下肌瘤或內膜息肉，且不建議對反覆性流產女性進行子宮壁肌瘤（intramural fibroids）切除術。
** 另外，證據不足以支持切除扭曲子宮腔的肌瘤。
子宮腔沾黏（Intrauterine adhesions，IUA，Asherman’s syndrome）
– 子宮腔沾黏常見於反覆性流產患者，但其與生殖結局之間的關係與長期影響仍不明確。
– 反覆性流產女性可能因曾接受子宮擴張與刮除術（D&C）而較容易形成子宮腔沾黏。
– 目前的文獻回顧多建議，對反覆性流產且有子宮腔沾黏的女性，可考慮子宮鏡沾黏分離手術（adhesiolysis）。然而，因缺乏對照試驗，現有結論多來自小型觀察性研究，比較手術前後的流產率，而非隨機研究。若在反覆性流產女性中進行子宮鏡沾黏分離手術，術後需採取措施預防再次沾黏（例如：放置避孕器、子宮內球、雌激素補充等）。目前已有非手術方式用於治療子宮腔沾黏（例如：幹細胞治療）的技術正在研究中，但在例行臨床使用前，仍需要更多研究確認其有效性與安全性。
男性因素造成的反覆性流產的治療
– 已有中等程度證據顯示，精子 DNA 品質（特別是 DNA fragmentation）與流產風險增加有關，同時已有明確證據顯示，精子 DNA 損傷常由不健康的生活習慣或疾病造成。 因此應建議男性伴侶了解相關風險並改善生活型態。
戒菸（Smoking cessation）：香菸中含超過 4,000 種化學物質，其中許多會造成氧化壓力，導致精子品質下降、運動力降低、精子 DNA 斷裂。抽菸會造成男性不孕及遺傳性基因損害，甚至子代的兒童癌症風險增加與心理健康都會受影響。雖然，目前沒有直接證據顯示「戒菸」可以提高活產率（LBR），但戒菸可改善精子 DNA，仍應積極教育與介入。
肥胖（Obesity）：肥胖與精液參數變差及精子 DNA 損傷增加有關。有一項男性研究顯示，肥胖者精子 DNA 損傷增加 20%。目前沒有證據顯示「男性減重」可改善活產率，但肥胖是已知精子 DNA 損傷風險因素，仍建議介入。
藥物影響（Medications）：多種藥物會損害精子品質，例如：SSRI類抗憂鬱藥 (降低精子品質、增加 DNA fragmentation)；類固醇、抗生素、NSAIDs、codeine (損害精子功能)。許多影響是可逆的，建議詳細詢問男性用藥史，避免傷害精子的藥物。
精索靜脈曲張治療（Varicocele repair）：精索靜脈曲張常見於男性不孕者，盛行率約 40%。與健康者相比，精索靜脈曲張會造成精液品質下降、精子 DNA 傷害增加。目前證據顯示，精索靜脈曲張手術（varicocelectomy）可以改善精子 DNA 完整性，但沒有針對 RPL 的研究證明它能降低流產率。後續有一項隨機試驗（136 位反覆性流產女性）研究指向，手術可能可增加懷孕率並降低流產率，但需要更大型研究確認。
精子篩選（Sperm selection）：PICSI（Physiological ICSI）為 ICSI 的升級版本，以透明質酸（hyaluronan, HA）挑選成熟、DNA 完整性較佳的精子。兩項隨機試驗（非針對反覆性流產）顯示，PICSI 減少流產率，但對活產率無顯著提升，這部份尤其對 ≥35 歲女性更有幫助。
營養與抗氧化劑（Nutrition & Antioxidants）：健康飲食（高纖、蔬食蛋白、少糖少油）與良好精子品質有關。抗氧化物質（維 C/E、硒、鐵、鋅）可降低精子氧化壓力（ROS）。但要注意的是，精子功能中少量 ROS 是必要的，若 ROS 不高，額外抗氧化劑可能無益甚至有害。目前沒有研究評估抗氧化劑對反覆性流產的效果。
**結論：
– 應告知反覆性流產夫妻，吸菸、飲酒、肥胖與過度運動都可能降低活產率。因此建議停止吸菸、維持正常體重、限制酒精攝取、適度且正常的運動量。
– 目前沒有證據建議反覆性流產夫妻在 IVF/ICSI 中使用 PICSI（透明質酸精子挑選技術）。
– 男性補充抗氧化劑尚未證明能提高活產率。
如何治療不明原因反覆性流產（Unexplained RPL）？
淋巴細胞免疫療法（Lymphocyte Immunization Therapy, LIT）：
– 在1980年代，淋巴細胞免疫療法（LIT）開始被用於反覆性流產的治療。理論背景如下：假設反覆性流產可能是因為女性缺乏對父源抗原的抗體，LIT 注射後，可產生所謂「阻斷抗體（blocking antibodies）」，可能保護胎兒不被母體免疫系統排斥。
– 然而在多數研究中，病患是因為缺乏抗父源細胞毒性抗體或阻斷抗體而接受 LIT；但目前這些抗體是否真的與反覆性流產有臨床意義尚不明確， 因此，這個治療的科學合理性本身就不夠強。
– 另有安全性疑慮，嚴重風險包括：新生兒免疫性血小板減少症（neonatal alloimmune thrombocytopenia）、產生紅血球抗體造成胎兒溶血性貧血（erythroblastosis fetalis）、傳染風險（HEPATITIS、HIV）、長期可能增加血液惡性腫瘤風險，因此在輸血醫療中，反而會盡量去除淋巴細胞以避免上述風險。
– 所以，不建議使用淋巴細胞免疫療法（LIT）作為不明原因反覆性流產的治療方法，因為其無明顯效果，且可能帶來嚴重不良副作用。
靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin, IVIG）：
– 靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）透過多種機制降低許多自體免疫及發炎疾病的症狀，包括清除免疫複合物、與 Fc 受體互動、清除活化的補體因子、干擾抗原呈現、中和發炎性細胞激素（cytokines）。
– 一項系統性回顧與 meta-analysis 納入 11 項隨機試驗，共 531 位反覆性流產患者，在所有反覆性流產患者中，IVIG 無顯著效果；針對曾有過活產再流產的反覆性流產患者，則未達統計顯著，但可能略有益處；針對從未成功活產的反覆性流產，無益處甚至可能較差。
– 藥物不良反應，包括頭痛、皮疹、過敏反應。
– 但最新一項高品質隨機試驗：對 ≥ 4 次不明原因流產的女性，懷孕初期，連續 5 天給予 IVIG（400 mg/kg），活產率顯著上升。
Prednisolone（類固醇）：
– 糖皮質類固醇在多數自體免疫與發炎疾病上具有臨床療效，因此可能被用於懷疑免疫相關的不明原因反覆性流產女性。
– 然而，只有三個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗曾針對帶有特定免疫學指標的反覆性流產女性進行評估。
◆ 第一篇隨機試驗（150位不明原因反覆性流產女性），同時使用低劑量 aspirin (阿斯匹靈) + heparin (肝素)，額外加上 Prednisolone 5 mg/day，20 週後持續妊娠率顯著較高。
◆ 第二篇隨機試驗針對不明原因反覆性流產 + 子宮自然殺手細胞 uNK 高表現者，使用Prednisolone 20 mg × 6週 → 10 mg ×1週 → 5 mg ×1週，活產率未達顯著差異。
◆ 第三篇隨機試驗針對反覆性流產 + 免疫抗體陽性（例如 antiphospholipid、ANA、Anti-DNA 等），使用 高劑量 Prednisolone 40–50 mg/day，持續整個孕期使用，活產率未達顯著差異，但副作用明顯增加，包含早產、妊娠糖尿病與高血壓顯著上升。
** 因此，不建議使用糖皮質類固醇（Glucocorticoids）治療不明原因的反覆流產（unexplained RPL）或僅因特定免疫學標記異常所造成的反覆性流產。
抗凝劑（Anticoagulants）：
– 基於先前隨機對照研究的結果，顯示在有抗磷脂抗體（APS）的反覆流產患者中，使用肝素合併低劑量阿斯匹靈似乎有益，因此臨床上愈來愈多人也將肝素與低劑量阿斯匹靈用於沒有抗磷脂抗體的反覆流產患者。
– 一篇 Cochrane 系統性評論比較了抗凝治療（阿斯匹靈、肝素、或兩者併用）與安慰劑/不治療/其他抗凝治療對於是否能提高活產率的效果（研究對象為反覆流產患者，無論是否合併遺傳性血栓傾向），結果顯示，與安慰劑或未治療相比，任何抗凝治療皆無顯著益處。
– 另外又有三篇隨機對照研究發表，評估肝素 vs. 安慰劑對活產率的影響，兩篇研究顯示肝素無益，第三篇研究則顯示肝素可降低流產率並提高活產率。還要注意，不適當的抗凝治療會增加注射風險、瘀青、出血與壓力，而沒有明確好處。所以，不建議對不明原因的反覆流產患者使用 Heparin 或低劑量 Aspirin，因為目前證據顯示，此類治療對活產率沒有改善效果。
葉酸（Folic acid）：
– 在懷孕期間補充葉酸被推薦用來預防神經管缺陷，而高劑量葉酸補充能降低血中高濃度的同半胱胺酸（homocysteine），而後者可能對懷孕有害。
– 然而，目前沒有任何隨機對照試驗將「葉酸補充」與「不補充」直接比較，來評估葉酸是否能預防反覆流產，無論是否有高同半胱胺酸血症。
– 一項隨機對照試驗研究比較了具有 MTHFR 基因特定多型性的反覆性流產女性，在孕期補充葉酸或甲基葉酸（methyltetrahydrofolate） 的效果，發現在活產率方面兩組沒有差異。
– 高劑量葉酸攝取可能有負面效果，特別是在 維生素 B12 水平偏低的年長族群，且有研究指出，高劑量葉酸可能使母親所生孩子胰島素阻抗（insulin resistance）風險較高。因此，高劑量葉酸補充僅建議用於特定族群的備孕女性（如 MTHFR 高風險族群或高同半胱胺酸者）。
– 結論：低劑量葉酸通常在孕前即開始補充，用以預防神經管缺陷，但目前沒有證據顯示低劑量葉酸能預防「不明原因反覆流產（unexplained RPL）」。
**基於目前欠缺有效益的證據，且可能存在不良影響，不應對沒有高同半胱胺酸血症（hyperhomocysteinemia）或沒有其他高風險疾病（如糖尿病、癲癇）的反覆流產女性使用高劑量葉酸補充。
黃體素（Progesterone）：
– 一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機分派研究 PROMISE trial評估陰道黃體酮是否能提高不明原因反覆流產的活產率，婦女自尿液驗孕陽性後（最多到 6 週內）至懷孕 12 週，使用每日兩次陰道黃體素塞劑 micronized progesterone 400 mg，有使用與沒使用兩組相比活產率無差異。
– 一統合分析合併 10 項研究（包含 Kumar 與 PROMISE），與未接受治療者相比，使用 progesterone 的反覆流產女性流產風險降低、活產率增加，但此統合分析與 PROMISE 結果不同，主要因為納入的其他 7 個研究品質較低（1990 年以前），使用的黃體酮劑型也不同。
– Cochrane 系統性回顧同樣含 10 項 機對照試驗，結果顯示：流產風險較低，後來合併 PROMISE trial（反覆性流產）與 PRISM trial（4153 名早期出血婦女，其中部分有反覆性流產）的資料，發現對至少 3 次以上流產且本次懷孕出血 的婦女，使用陰道黃體酮可以顯著提高活產率。
– 結論： 陰道給予黃體酮（vaginal progesterone）可能提高具有三次以上流產病史，且本次懷孕出現陰道出血之女性的活產率。
脂質乳劑療法（INTRALIPID注射）：
– 靜脈注射脂質乳劑（如 Intralipid）最初是為手術後與早產兒提供營養而發展的。
– 近年來，Intralipid 也被用來治療局部麻醉藥或其他藥物中毒。
– 有研究指出，對於反覆著床失敗的病人，Intralipid 輸注可降低自然殺手細胞（NK cell）的細胞毒性至和 IVIG（免疫球蛋白）相同的水平，因此推測 Intralipid 可能對反覆流產有益。
– 目前尚無隨機對照試驗比較 Intralipid vs. 未治療或安慰劑。
– 有一項研究顯示，在反覆流產女性身上，Intralipid 的活產率（92%）與 IVIG 相似（88%）。
– 在反覆流產女性中，低劑量 Intralipid 治療沒有報告嚴重副作用。但在高劑量靜脈脂質乳劑治療中，有紀錄出現嚴重副作用，包括：急性腎損傷、心跳停止、急性肺損傷、靜脈血栓栓塞、脂肪栓塞、脂肪超載症候群、胰臟炎、過敏反應、感染風險上升。
– 所以，目前證據不足，無法建議使用 Intralipid 脂肪乳注射療法來提升不明原因反覆流產（unexplained RPL）女性的活產率。
粒細胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF）：
– G-CSF是一種生長因子，可促進滋養層細胞生長，動物研究中曾被認為可能有「抗流產效果」。因此也被拿來研究是否能改善反覆流產或反覆著床失敗的治療效果。
– 早期兩篇研究顯示有好處：68 位不明原因反覆流產女性，在排卵後第 6 天開始每日皮下注射 G-CSF，持續到看到胎心或第 9 週，活產率有顯著提升(82.8%（治療） vs. 48.5%（安慰劑）)。
– 另一篇為回溯性研究，受試者為接受試管嬰兒（IVF/ICSI）的反覆流產女性，結果G-CSF組活產率 32%，比未治療組高，但為非隨機且樣本不平衡。
– 高品質隨機對照試驗明確否定效果（多中心、大型隨機對照試驗，n=150），活產率並沒有達到顯著改善。
– 所以，目前沒有證據支持在不明原因反覆流產的女性使用 G-CSF 作為治療。
子宮內膜刮除術（Endometrial Scratching）：
– 在 試管嬰兒（IVF/ICSI）週期前的黃體期進行子宮內膜刮除術，已在反覆著床失敗的女性中被廣泛使用。
– 理論上，此操作能刺激子宮內膜釋放細胞激素（cytokines）及化學吸引物（chemo-attractants），以利後續胚胎著床。然而，《Human Reproduction》期刊的總編輯曾在社論中質疑，在缺乏更高品質的隨機對照試驗之前，是否應該在任何病人身上使用此治療方式。
– 目前為止，尚無任何臨床試驗針對反覆流產的女性進行此治療的研究。所以，目前沒有證據支持在不明原因反覆流產的女性使用子宮內膜刮除術（endometrial scratching）作為治療。
以上資料整理自 歐洲生殖醫學會ESHERE針對反覆流產在2022年發布的指引
